Tham gia hoạt động tại Đường sách là những đơn vị đã tạo được thương hiệu uy tín trong làng sách, có đóng góp vào sự nghiệp phát triển văn hóa đọc nước nhà. Có thể kể đến các Nhà Xuất bản: Tổng hợp TPHCM, Văn hóa - Văn nghệ, Trẻ, Kim Đồng, Giáo dục; các Công ty cổ phần sách - phát hành, truyền thông tư nhân: Nhã Nam, Phương Nam, Thái Hà, First News, Đông A, Alphabooks...; Các cơ quan, tổ chức: Thư viện Tổng hợp TPHCM, Bưu điện TP, các tổ chức xã hội nghề nghiệp, các câu lạc bộ sở thích; những nhà sưu tập sách cũ, sưu tập sách quý hiếm, các vật phẩm văn hóa...

Không gian hoạt động tại Đường sách gồm có: 20 gian hàng trưng bày, bán sách và không gian giao lưu tác giả - tác phẩm, tiếp cộng tác viên, bạn đọc của các đơn vị; 3 gian hàng bán sách, báo, tạp chí, vật phẩm văn hóa; 2 khu cà phê sách - nơi dừng chân của bạn đọc, du khách khi tham quan Đường sách và là nơi tổ chức các hoạt động về văn hóa đọc (ra mắt sách, giới thiệu tác phẩm hay, giao lưu tác giả - bạn đọc...); khu mua bán, trao đổi sách cũ, các vật phẩm văn hóa, các bộ sưu tập sách, vật phẩm quý, hiếm; khu trưng bày, triển lãm sách, báo, tranh ảnh, vật phẩm văn hóa theo chủ đề từng tháng, từng đợt sinh hoạt chính trị, văn hóa của TP; khu sân chơi cho trẻ em (với các hoạt động: tô màu sách, tô tượng, thi kể chuyện sách, thi đọc diễn cảm, thi vẽ tranh minh họa sách...).

Dịp khánh thành, Đường sách TPHCM sẽ triển khai liên tiếp nhiều hoạt động: triển lãm “Văn thơ kháng chiến” gồm các sách, báo từ hai cuộc kháng chiến chống Pháp và chống Mỹ (Công ty Nhã Nam thực hiện); giao lưu ra mắt Tổng tập Ca Văn Thỉnh (Nhà Xuất bản Tổng hợp TPHCM); tọa đàm “Sách fantasy với trẻ Việt” (Chibooks), talkshow “Đạo diễn Lê Hoàng bàn về chuyện dạy sử và học sử” (Phương Nam Books); đêm nhạc “Những ca khúc sáng tác từ những trang sách”...